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Institut für Experimentelle Neuroregeneration

Vorstand: Univ.-Prof. Dr. Sébastien Couillard-Després


Das Forschungsinstitut für Experimentelle Neuroregeneration wurde im August 2013 als Teil des Querschnitts - und Geweberegenerationszentrums Salzburg (SCI-TReCS)  an der Paracelsus Medizinischen Privatuniversität gegründet.

Ziel der Forschungsarbeit ist die Wiederherstellung von Funktionen, die aufgrund von Traumata oder Erkrankungen des Zentralen Nervensystems verloren gegangen sind. Insbesondere geht es um die Wiederherstellung von motorischen und sensorischen Funktionen nach einer Verletzung des Rückenmarks.    

Im Zentralen Nervensystem selbst konnten bereits regenerative Fähigkeiten nachgewiesen werden. Diese reichen jedoch nicht aus, um die verlorenen Funktionen nach einer Rückenmarksverletzung signifikant wiederherzustellen. Deshalb forschen wir an der Entwicklung von neuen Substanzen und Therapien, die die intrinsischen regenerativen Fähigkeiten des Zentralen Nervensystems erhöhen. Zunehmend wird auch der Einsatz von körpereigenen Stamm- und Vorläuferzellen im Rahmen regenerativer Therapien untersucht. Diese Zellen sind in der Lage, verlorene Neuronen und Gliazellen zu ersetzen und können zudem das Läsionsumfeld in ein pro-regeneratives Milieu umwandeln.


Unsere Forschungsschwerpunkte:
 

  • Therapie mit adulten Stammzellen
  • Präklinische Modelle des Querschnittssyndroms
  • Stimulation der endogenen Neurogenese und Gliogenese

Projekte

Präklinische Modelle von Rückenmarksverletzungen und Therapieentwicklung

Schädigungen des Rückenmarks sind schwerwiegende Verletzungen, die in den meisten Fällen lebenslange Konsequenzen für den jeweiligen Betroffenen mit sich bringen.

Die Pathophysiologie des Querschnittsyndroms kann als zweiseitiges Ereignis angesehen werden. Nach dem initialen Trauma per se, welches zur Gewebszerreißung, petechialen Einblutungen und letztlich Zelltod führt, verursachen die Einblutung und Abbauprodukte der Zellen innerhalb des verletzten Rückenmarks eine Reihe von Sekundärschäden, zu denen Ischämie, Exzitotoxizität, Ödemsbildung und eine starke inflammatorische Komponente zählen. Nach einer gewissen Zeit bildet sich – je nach Ausmaß der Verletzung – eine Narbe mit einer Pseudozyste. Dieser Prozess dient zum einen der Eindämmung des pathologischen Prozesses, um eine weitere Ausdehnung zu verhindern, erschwert jedoch zum anderen eine potenzielle Neuroregeneration.

In verschiedenen präklinischen Modellen von Rückenmarksverletzungen untersuchen wir die Wirkung von potenziell neuroprotektiven und neuroregenerativen Therapien. Dazu gehören zum einen die Verabreichung verschiedener Flavonoide, wie dem Prenylflavonoid ENDF1, als auch zellbasierte Therapien. Nach der jeweiligen Therapie werden lokomotorische und sensorische Fortschritte evaluiert, sowie der Einfluss auf inflammatorische Prozesse, Narben-, Zystenbildung und axonale Regeneration untersucht.


Unreife Nervenzellen im adulten zentralen Nervensystem: alternative Form von adulter Neurogenese

Adulte Neurogenese, die Neubildung von Nervenzellen, findet im erwachsenen Säugerhirn in zwei neurogenen Nischen statt, dem Gyrus dentatus im Hippokampus und der subventrikulären Zone entlang der lateralen Ventrikel. Darüber hinaus wurden neuronale vorläuferartige Zellen in weiteren Hirnregionen nachgewiesen. Im Piriformen Kortex, einer Region, welche unter anderem bei der Verarbeitung von Gerüchen beteiligt ist, wurden beispielsweise Zellen gefunden, die unreifen Neuronen gleichen. Bisher ist nur bekannt, dass diese Zellen vor der Geburt entstehen und in einem unreifen Zustand ruhend verbleiben. In älteren Individuen nimmt die Zahl dieser Zellen signifikant ab. Das Schicksal dieser Zellen, ob Zelltod oder Ausreifung zu einem anderen Zelltyp, konnte bisher aufgrund fehlender Methoden nicht ermittelt werden. Wir generierten hierfür kürzlich ein transgenes Modell (DCX-CreERT2/Flox-EGFP), bei dem Doublecortin-exprimierende Zellen durch Gabe von Tamoxifen permanent mit einem grünen Reporter markiert werden können. Diesen unreifen Zellen – ihre Ultrastruktur, ihre elektrophysiologische Aktivität, ihr Schicksal, ihren Ursprung, ihren Einfluss auf das Verhalten und ihr Vorkommen in Mensch und Tier – zu analysieren, ist Ziel dieses Projekts.

Bei der Analyse des Piriformen Kortex konnten wir zeigen, dass die vormals unreifen Zellen nicht sterben, sondern lokal zu glutamatergen Pyramidalzellen ausreifen. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Zellen sowohl morphologisch als auch funktionell ausgereift waren. Unreife Neurone des Piriformen Kortex und jene Zellen, zu welchen sie sich entwickeln können, werden am akuten Schnitt mithilfe eines transgenen Modells elektrophysiologisch untersucht. Während der elektrophysiologischen Messungen werden die Zellen mit Biocytin befüllt. Damit kann im Nachhinein die Identität der untersuchten Zellen eindeutig festgestellt und mithilfe von Immunohistochemie und Elektronenmikroskopie weiter beschrieben werden. Um diese Zellen in diversen Spezies, den Menschen eingeschlossen, zu identifizieren, bedienen wir uns ebenfalls der Elektronenmikroskopie. Somit wird dieses Projekt zeigen, ob man die neurogene Kapazität des Menschenhirns stark unterschätzt hat, und ob es ein begrenztes Reservoir an unreifen Nervenzellen gibt, welches zusätzliche neue Neurone bildet und damit das alternde Gehirn plastischer halten kann als bis dato angenommen.


Induzierte Oligodendrogenese erwachsener neuraler Stammzellen durch mesenchymale Stammzellen - Untersuchung des Signalwegs

Stammzellen kommen im erwachsenen Organismus in verschiedensten Geweben vor und können verletztes oder zerstörtes Gewebe wiederaufbauen. Wohlbekannte Beispiele sind mesenchymale Stammzellen (MSCs), die im Knochenmark vorkommen. Aber auch das zentrale Nervensystem (ZNS) beherbergt einen Stammzellpool, so genannte neurale Stammzellen (NSCs), die in die astrogene, oligodendrogene oder neuronale Linie differenzieren können. Demyelinisierende Erkrankungen, wie z.B. Multiple Sklerose, führen zu einer Beschädigung der Myelinschicht, die von den Oligodendrozyten gebildet wird, und im Weiteren zum Verlust der Nervenfunktion. Das Eigenpotenzial der Regeneration nimmt mit zunehmender Krankheitsdauer und dem Alter der Betroffenen ab. Durchschlagende Therapien, die den Krankheitsprozess aufhalten oder die Regeneration verbessern, sind bisher nicht existent.

In vitro-Experimente konnten zeigen, dass lösliche Faktoren, die von MSCs sezerniert werden, NSCs dazu bringen, in eine oligodendrogliale Richtung zu differenzieren. Die molekularen Mechanismen und die Signaltransduktionswege, über die dieser Effekt erwirkt wird, sind jedoch bis jetzt unbekannt. Unser Ziel ist herauszufinden, über welchen Signaltransduktionsweg die von MSCs induzierte Oligodendrogenese vermittelt wird, um einen möglichen Therapieansatz zur Verbesserung der Regeneration zu finden. Mittels NSC-Kulturen werden in vitro verschiedene Signalwege getestet und mittels spezifischer Inhibitoren ausgeschaltet. So wird untersucht, welcher Signalweg einen direkten Einfluss auf die MSCs induzierte Oligodendrogenese hat. Durch die Kenntnis eines Hauptsignalwegs in der Oligodendrogenese könnten neue pharmakologische Ansätze für die Remyelinisierung entwickelt werden.


Flavonoide: Neuroregenerative Substanzen für das beschädigte Nervensystem

Flavonoide, eine Klasse von sekundären Pflanzenmetaboliten, zeigten schon viele positive Wirkungen auf den menschlichen Organismus. So verringerte eine flavonoidreiche Ernährung den Gedächtnisverlust bei Morbus Alzheimer. Außerdem hatten bestimmte Flavonoide in Tierstudien antidepressive und anxiolytische Wirkungen. Humulus lupulus L., allgemein bekannt als echter Hopfen, ist eine Pflanze, die sehr reich an Flavonoiden ist. In verschiedenen in vitro-Experimenten unserer Arbeitsgruppe konnten wir eine erhöhte neuronale Differenzierungsrate nach Behandlung von neuralen Stammzellkulturen mit einzelner dieser Flavonoide nachweisen. Darüber hinaus induzierten einige Flavonoide ein stärkeres Wachstum und Aussprossen der Neuriten und wirkten neuroprotektiv. Aufgrund dieser Ergebnisse werden diese Flavonoide in vivo auf ihre pharmakologische Wirkung und ihren Anwendungsbereich im zentralen Nervensystem untersucht.

In unseren derzeitigen Projekten beschäftigen wir uns mit der Frage, ob ENDF1 das Neuritenwachstum von Neuronen der Spinalganglien sowie die Komplexität dieser Neuriten beeinflusst. In ersten Experimenten konnten wir feststellen, dass ENDF1 einen positiven Einfluss auf Neuritenwachstum zeigt und den wachstumshemmenden Effekt von diversen natürlich vorkommenden Inhibitoren ganz oder teilweise aufhebt. Die molekularen Mechanismen hinter diesem Effekt stellen einen zentralen Punkt unserer Forschung dar.

Publikationen

2015

Analysis of neurogenesis during experimental autoimmune encephalomyelitis reveals pitfalls of bioluminescence imaging. Ayzenberg I, Schlevogt S, Metzdorf J, Stahlke S, Pedreitturia X, Hunfeld A, Couillard-Despres S, Kleiter I. PLoS One. 2015 Mar 17;10(3):e0118550. doi: 10.1371/journal.pone.0118550. eCollection 2015.

Reduction in subventricular zone-derived olfactory bulb neurogenesis in a rat model of Huntington's disease is accompanied by striatal invasion of neuroblasts. Kandasamy M1, Rosskopf M2, Wagner K1, Klein B, Couillard-Despres S, Reitsamer HA, Stephan M, Nguyen HP, Riess O, Bogdahn U, Winkler J, von Hörsten S, Aigner L. PLoS One. 2015 Feb 26;10(2):e0116069. doi: 10.1371/journal.pone.0116069. eCollection 2015. 

Lesion-Induced Accumulation of Platelets Promotes Survival of Adult Neural Stem / Progenitor Cells. Kazanis I, Feichtner M, Lange S, Rotheneichner P, Hainzl S, Öller M, Schallmoser K, Rohde E, Reitsamer HA, Couillard-Despres S, Bauer HC, Franklin RJ, Aigner L, Rivera FJ. Exp Neurol. 2015 Mar 24;269:75-89. doi: 10.1016/j.expneurol.2015.03.018. [Epub ahead of print]

Neurodifferentiating potential of 8-prenylnaringenin and related compounds in neural precursor cells and correlation with estrogen-like activity. Urmann C, Oberbauer E, Couillard-Després S, Aigner L, Riepl H. Planta Med. 2015 Mar;81(4):305-11. doi: 10.1055/s-0034-1396243. Epub 2015 Feb 25. 

 

2014

Acute and chronic evolution of MRI findings in a case of posterior spinal cord ischemia. Grassner L, Klausner F, Wagner M, McCoy M, Golaszewski S, Leis S, Aigner L, Couillard-Despres S, Trinka E. Spinal Cord. 2014 Jun;52 Suppl 1:S23-4. doi: 10.1038/sc.2013.165. Epub 2014 Jan 14.

Cerebrolysin protects PC12 cells from CoCl2-induced hypoxia employing GSK3? signaling. Hartwig K, Fackler V, Jaksch-Bogensperger H, Winter S, Furtner T, Couillard-Despres S, Meier D, Moessler H, Aigner L. Int J Dev Neurosci. 2014 Nov;38:52-8. doi: 10.1016/j.ijdevneu.2014.07.005. Epub 2014 Aug 2.

Lactation-induced reduction in hippocampal neurogenesis is reversed by repeated stress exposure. Hillerer KM, Neumann ID, Couillard-Despres S, Aigner L, Slattery DA. Hippocampus. 2014 Jun;24(6):673-83. doi: 10.1002/hipo.22258. Epub 2014 Feb 19.

Intrinsically active and pacemaker neurons in pluripotent stem cell-derived neuronal populations. Illes S, Jakab M, Beyer F, Gelfert R, Couillard-Despres S, Schnitzler A, Ritter M, Aigner L. Stem Cell Reports. 2014 Feb 20;2(3):323-36. doi: 10.1016/j.stemcr.2014.01.006. eCollection 2014.

TGF-beta signalling in the adult neurogenic niche promotes stem cell quiescence as well as generation of new neurons. Kandasamy M, Lehner B, Kraus S, Sander PR, Marschallinger J, Rivera FJ, Trümbach D, Ueberham U, Reitsamer HA, Strauss O, Bogdahn U, Couillard-Despres S, Aigner L. J Cell Mol Med. 2014 Jul;18(7):1444-59. doi: 10.1111/jcmm.12298. Epub 2014 Apr 30.

Age-dependent and differential effects of Smad7?Ex1 on neural progenitor cell proliferation and on neurogenesis. Marschallinger J, Krampert M, Couillard-Despres S, Heuchel R, Bogdahn U, Aigner L. Exp Gerontol. 2014 Sep;57:149-54. doi: 10.1016/j.exger.2014.05.011. Epub 2014 May 24.

Hippocampal neurogenesis and antidepressive therapy: shocking relations. Rotheneichner P, Lange S, O'Sullivan A, Marschallinger J, Zaunmair P, Geretsegger C, Aigner L, Couillard-Despres S. Neural Plast. 2014;2014:723915. doi: 10.1155/2014/723915. Epub 2014 May 22.

Rat choroidal pericytes as a target of the autonomic nervous system. Schrödl F, Trost A, Strohmaier C, Bogner B, Runge C, Kaser-Eichberger A, Couillard-Despres S, Aigner L, Reitsamer HA. Cell Tissue Res. 2014 Apr;356(1):1-8. doi: 10.1007/s00441-013-1769-5. Epub 2013 Dec 14.

Characterization of dsRed2-positive cells in the doublecortin-dsRed2 transgenic adult rat retina. Trost A, Schroedl F, Marschallinger J, Rivera FJ, Bogner B, Runge C, Couillard-Despres S, Aigner L, Reitsamer HA. Histochem Cell Biol. 2014 Dec;142(6):601-17. doi: 10.1007/s00418-014-1259-1. Epub 2014 Aug 20.

 

2013

Chroman-like cyclic prenylflavonoids promote neuronal differentiation and neurite outgrowth and are neuroprotective. Oberbauer E, Urmann C, Steffenhagen C, Bieler L, Brunner D, Furtner T, Humpel C, Bäumer B, Bandtlow C, Couillard-Despres S, Rivera FJ, Riepl H, Aigner L. J Nutr Biochem. 2013 Nov;24(11):1953-62. doi: 10.1016/j.jnutbio.2013.06.005. Epub 2013 Sep 24. PMID:24070601

Transforming growth factor-?1 primes proliferating adult neural progenitor cells to electrophysiological functionality. Kraus S, Lehner B, Reichhart N, Couillard-Despres S, Wagner K, Bogdahn U, Aigner L, Strauß O. Glia. 2013 Nov;61(11):1767-83. doi: 10.1002/glia.22551. Epub 2013 Aug 30. PMID: 24038377

Neurogenesis and neuronal regeneration in status epilepticus. Rotheneichner P, Marschallinger J, Couillard-Despres S, Aigner L. Epilepsia. 2013 Sep;54 Suppl 6:40-2. doi: 10.1111/epi.12274. PMID: 24001070  

Sex-dependent regulation of hippocampal neurogenesis under basal and chronic stress conditions in rats. Hillerer KM, Neumann ID, Couillard-Despres S, Aigner L, Slattery DA.Hippocampus. 2013 Jun; 23(6):476-87. doi: 10.1002/hipo.22107. Epub 2013 Mar 18.PMID: 23504963

Boosting bioluminescence neuroimaging: an optimized protocol for brain studies. Aswendt M, Adamczak J, Couillard-Despres S, Hoehn M. PLoS One. 2013;8(2):e55662. doi: 10.1371/journal.pone.0055662. Epub 2013 Feb 6. PMID: 23405190

LC-MS/MS identification of doublecortin as abundant beta cell-selective protein discharged by damaged beta cells in vitro. Jiang L, Brackeva B, Stangé G, Verhaeghen K, Costa O, Couillard-Després S, Rotheneichner P, Aigner L, Van Schravendijk C, Pipeleers D, Ling Z, Gorus F, Martens GA. J Proteomics. 2013 Mar 27;80:268-80. doi: 10.1016/j.jprot.2012.12.031. Epub 2013 Jan 19. PMID: 23337804

Hippocampal neurogenesis and ageing. Couillard-Després S. Curr Top Behav Neurosci. 2013;15:343-55. doi: 10.1007/7854_2012_232. Review.PMID: 23065635

Bortezomib alters microtubule polymerization and axonal transport in rat dorsal root ganglion neurons. Staff NP, Podratz JL, Grassner L, Bader M, Paz J, Knight AM, Loprinzi CL, Trushina E, Windebank AJ. Neurotoxicology. 2013 Sep 12; 39C:124-131. doi: 10.1016/j.neuro.2013.09.001. PMID: 24035926

Team und Kontakt

Univ.-Prof. Dr. Sebastien Couillard-Despres, Ph.D.
Spinal Cord Injury and Tissue Regeneration Center Salzburg (SCI-TReCS)
Institut für Experimentelle Neuroregeneration

Vorstand

Tel.: +43 662 2420-80830
Mobil: +43 699 14420058
E-Mail: s.couillard-despres@pmu.ac.at
Publikationen
Rosemarie Granig, MBA
Spinal Cord Injury and Tissue Regeneration Center Salzburg (SCI-TReCS)
Institut für Experimentelle Neuroregeneration

Assistentin des Vorstandes

Tel.: +43 662 2420-80831
E-Mail: rosemarie.granig@pmu.ac.at
Dr. Bruno Benedetti, Ph.D.
Spinal Cord Injury and Tissue Regeneration Center Salzburg (SCI-TReCS)
Institut für Experimentelle Neuroregeneration

Senior Post Doc

Tel.: +43 662 2420-80835
E-Mail: bruno.benedetti@pmu.ac.at
Publikationen
Lara Bieler, MSc
Spinal Cord Injury and Tissue Regeneration Center Salzburg (SCI-TReCS)
Institut für Experimentelle Neuroregeneration

Ph.D.-Studentin Scient.Med.

Tel.: +43 662 2420-80835
E-Mail: lara.bieler@pmu.ac.at
Publikationen
Christina Kreutzer, MSc
Spinal Cord Injury and Tissue Regeneration Center Salzburg (SCI-TReCS)
Institut für Experimentelle Neuroregeneration

Technische Assistentin
Histologie und Elektronenmikroskopie


Tel.: + 43 662 2420-80836
Mobil: TEM +43 662 2420-80839
E-Mail: christina.kreutzer@pmu.ac.at
Publikationen
Pasquale Romanelli, MSc
Spinal Cord Injury and Tissue Regeneration Center Salzburg (SCI-TReCS)
Institut für Experimentelle Neuroregeneration

Ph.D.-Student Scient.Med.

Tel.: +43 662 2420-80836
E-Mail: pasquale.romanelli@pmu.ac.at
Publikationen
Pia Zaunmair, MSc
Spinal Cord Injury and Tissue Regeneration Center Salzburg (SCI-TReCS)
Institut für Experimentelle Neuroregeneration

Technische Assistentin
Core Facility Small Animal Imaging


Tel.: +43 662 2420-80836
E-Mail: pia.zaunmair@pmu.ac.at
Publikationen
Ing. Dominika Jakubecova, BSc
Spinal Cord Injury and Tissue Regeneration Center Salzburg (SCI-TReCS)
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Technische Assistentin

Tel.: +43 662 2420-80836
E-Mail: d.jakubecova@pmu.ac.at
Lisa Jakob, BSc
Spinal Cord Injury and Tissue Regeneration Center Salzburg (SCI-TReCS)
Institut für Experimentelle Neuroregeneration

Master Studentin

Tel.: +43 662 2420-80836
E-Mail: lisa.jakob@pmu.ac.at
Dr. med. univ. Priska Summer
Spinal Cord Injury and Tissue Regeneration Center Salzburg (SCI-TReCS)
Institut für Experimentelle Neuroregeneration

Ph.D. Studentin

Tel.: +43 662 2420-80836