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Rezeptorbiochemie und Tumorstoffwechsel

Das Forschungsprogramm für Rezeptorbiochemie und Tumorstoffwechsel wurde 2009 gegründet und ist in den Forschungs- und Speziallabors der Abteilung für Pädiatrie angesiedelt. Basierend auf der breiten Expertise des Labors wurde beschlossen, sich auf zwei wissenschaftliche Themen zu konzentrieren und zwar Rezeptor-Biochemie und Tumorstoffwechsel.



Ziel

Rezeptorbiochemie

Das Ziel im Bereich Rezeptorbiochemie ist es, das therapeutische Potenzial regulatorischer (Neuro-) Peptide der Galaninfamilie in entzündlichen Erkrankungen, Regeneration und Adipositas zu untersuchen. Die bisher gewonnenen Daten und die generierten Methoden (mehrere transgene Mauslinien, Tiermodelle) haben die Grundlage für unsere zukünftige Forschung gelegt, um das therapeutische Potenzial von Galaninrezeptor-selektiven Liganden zu analysieren.

Tumormetabolismus

Mit der detaillierten Analyse der Veränderungen des mitochondrialen Energiestoffwechsels (Warburg-Effekt) in soliden Tumoren erarbeiten wir die Grundlage für unsere präklinischen und klinischen Studien, welche den veränderten Energiestoffwechsel der Tumorzellen als therapeutisches Target haben.

Forschungsprojekte Rezeptorbiochemie

Die Forschung im Bereich der Rezeptorbiochemie konzentriert sich auf das kleine regulatorische Peptid Galanin und weitere Mitglieder der Galanin-Peptidfamilie [Galanin-message-assoziiertes Peptid (GMAP), Galanin-like Peptid (GALP), Spexin und Alarin] und deren Rezeptoren (GAL1- 3R). Galanin, ein 29 oder 30 Aminosäuren langes Peptid, zweigt im zentralen und peripheren Nervensystem und in nicht-neuronalen Geweben eine weite Verbreitung. Die physiologischen Funktionen von Galanin sind vielfältig und umfassen unter anderem die Regulation der Nahrungsaufnahme, Schmerzempfindung und Entzündung. Die Vielfalt der Funktionen von Galaninpeptiden gründet sich auf der unterschiedlichen Verteilung der Peptide in Geweben und der Affinität der endogenen Liganden gegenüber der Galaninrezeptoren (GAL1-R, GAL2-R, GAL3-R), welche zur G-Protein-gekoppelten Rezeptorfamilie gehören.

 


Affinität endogener Galaninpeptide und Signaltransduktion der Galaninrezeptoren

Unsere Daten zeigen, dass Galanin und seine Rezeptoren von Immunzellen exprimiert werden. Darüber hinaus wird das Galanin-System während der Entzündung reguliert und beeinflusst die Schwere der Entzündung in verschiedenen Tiermodellen. Zum Beispiel haben wir gezeigt, dass Galanin die Interferon-?-Produktion durch natürliche Killerzellen moduliert und die Empfindlichkeit von Neutrophilen gegenüber dem Chemokin CXCL8 erhöht. Unsere Arbeiten belegen, dass das Galaninsystem verschiedene Funktionen bei Entzündungen und der angeborenen Immunantwort hat.



Die wichtigsten Ergebnisse:

  • Nachweis, dass Galaninrezeptor GAL3-R ein wichtiges therapeutisches Ziel bei Psoriasis sein könnte, da bei Mäusen, welchen der GAL3-R fehlt (GAL3-R knock out), der Verlauf der Psoriasis milder ausfällt als bei Wildtyp-Tieren
  • Nachweis, dass der Galaninrezeptor GAL3-R ein wichtiges therapeutisches Ziel bei Angststörungen und Depression sein könnte, da GAL3-R knock out Mäuse einen angstähnlichen Phänotyp aufweisen
  • Nachweis, dass der Galaninrezeptor GAL3-R am Fortschreiten von Arthritis und entzündlichen Darmerkrankungen beteiligt ist
  • Demonstration, dass Galanin Schweißdrüsenfunktionen über den Galaninrezeptor GAL3-R aktiviert
  • Nachweis, dass Galanin und seine Rezeptoren in Immunzellen von Menschen und Nagetieren produziert werden und Galanin die Zytokinexpression in Monozyten- und Makrophagen-Subtypen moduliert
  • Identifizierung von GALR-selektiven Verbindungen
  • Demonstration, dass Alarin ein starker Regulator des Energiestoffwechsels ist (Nahrungsaufnahme, Temperaturregulierung)

Forschungsprojekte Tumormetabolismus

Der hohe anaerobe Stoffwechsel von Glukose durch Glykolyse und somit eine geringere Abhängigkeit von aerober Atmung in den Mitochondrien über die oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) ist ein Merkmal vieler solider Tumore. Diese Stoffwechselumstellung der Tumorzellen wird als Warburg-Effekt bezeichnet. Unsere Daten zeigen, dass die Niederregulation der OXPHOS in Tumorzellen durch verschiedene Mechanismen erreicht wird.



Diese Änderungen lassen sich in folgende Untergruppen einteilen:

  • Kombinierte Veränderungen mehrerer OXPHOS-Komplexe bei Astrozytomen, Meningiomen, Schwannomen
  • Isolierter Mangel von Komplex I der OXPHOS kombiniert mit kompensatorischer Hochregulation der mitochondrialen Biogenese bei Onkozytomen und papillären Schilddrüsenkarzinomen
  • Intestinale Magenkarzinome sind häufig durch den Verlust von Komplex I des OXPHOS gekennzeichnet
  • Variable, aber charakteristische metabolische Signaturen bei Melanom- und Prostatakrebs

Der spezifische zelluläre Metabolismus von Tumoren ist ein vielversprechendes Ziel in der Tumortherapie. Tumorzellen sind in ihrer Energieproduktion besonders von Glukose abhängig. Daher sollte eine ketogene Diät und / oder eine Kalorienrestriktion Tumorzellen mit einer hohen Glukoseabhängigkeit selektiv "aushungern". Ketogene Diät ist reich an Fett und arm an Kohlenhydraten und Protein und imitiert daher einen Fastenzustand oder langes sportliches Training ohne Einschränkung der Energieaufnahme.

Tumorzellen sind aufgrund ihrer geringeren OXPHOS-Kapazität weniger in der Lage, Ketonkörper zu verstoffwechseln. Darüber hinaus senkt die ketogene Diät den Insulinspiegel und den Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor (IGF-1). Im Zusammenhang mit der Karzinogenese können Insulin und IGF-1 zur Zellproliferation und der Hemmung des natürlichen Zelltodes (Apoptose) beitragen. Wir verwenden präklinische Tumor-Xenograft-Modelle, um die Machbarkeit einer ketogenen Diät als adjuvante Behandlung verschiedener solider Krebsarten zu demonstrieren.

Wichtige Ergebnisse in präklinischen Krebsmodellen:

  • Ketogene Diäten, insbesondere mit Fettsäuren mittlerer Kettenlänge angereicherte ketogene Diäten, haben einen synergistischen Effekt mit klassischen Chemotherapie bei der Behandlung von Neuroblastomen und dreifach negativem Brustkrebs.
  • Eine adjuvante Therapie mit ketogenen Diäten ist in einer Untergruppe von Nierenzellkarzinomen nicht möglich, da eine tumorinduzierte Leberentzündung durch eine Intervention mit ketogenen Diäten verstärkt wird.

Abbildung links:

Anzahl präklinischer Studien von anderen Forschungsgruppen und unserem Labor, welche die Wirkung einer ketogenen Diät auf verschiedene Tumorarten untersuchte.Die Farben der Balken repräsentieren das Ergebnis jeder Studie, wie im Farbschlüssel angegeben.Präklinische Studien über ketogene Diät und Krebs wurden durch eine Literaturrecherche bis Mitte 2018 gesammelt. R zeigt Studien mit einer kalorienreduzierten ketogenen Diät; T zeigt die Verwendung einer ketogenen Diät als adjuvante Therapie zur klassischen Therapie.


Darüber hinaus haben wir in Zusammenarbeit mit der Universitätsklinik für Dermatologie eine kleine klinische Studie gestartet, um die Verträglichkeit einer ketogenen Diät und deren Auswirkung auf die Lebensqualität bei Hautkrebspatienten zu testen.

Spezifische Methoden

  • Transgene Mäuse: Galanin-konditional, Galanin-KO-, GAL2-R-KO, GAL3-R-KO- und GAL2/3-R-KO- alle auf demselben genetischen Hintergrund
  • Tiermodelle: Psoriasis, neurogene Entzündung der Haut, Wundheilung, entzündliche Darmerkrankungen, Sepsis (CASP), ernährungsbedingte Adipositas; Diät-induzierte Adipositas; Xenografts von soliden Tumoren (Neuroblastom, Nierenzellkarzinom, Mammakarzinom, Melanom)
  • Hochspezifischer und sensitiver Galanin ELISA für die Messung von Galanin aus verschiedenen biologischen Proben
  • Verfügbarkeit spezifischer Anti-Human-GAL-R-Antikörper
  • Labelfree technology (EnSpire, Perkin Elmer)
  • Etablierung der in vivo Bildgebung bei kleinen Labortieren (Plasmaextravasation, Tumorwachstum)




Kooperationspartner

Nationale Kooperationspartner:

  • Hubert Kerschbaum – Fachbereich Biowissenschaften der Paris Lodron Universität Salzburg
  • Iris Gratz, Jutta Hojes Höck – Fachbereich Biowissenschaften der Paris Lodron Universität Salzburg
  • Günther Sperk – Institut für Pharmakologie, Medizinische Universität Innsbruck
  • Peter Holzer – Forschungseinheit für translationale Neurogastroenterologie, Medizinische Universität Graz
  • Christian Huber – Fachbereich Biowissenschaften der Paris Lodron Universität Salzburg
  • Serge Weis – Institut für Neuropathologie, Kepler Universität Linz
  • Johannes Zschocke, Albert Amberger – Sektion für Humangenetik, Medizinische Universität Innsbruck
  • Helmut Klocker – Institut für Urologie, Medizinische Universität Innsbruck

 
Internationale Kooperationspartner:

  • Herbert Herzog – Garvan Institute of Medical Research, Sydney, Australia
  • Zsuzsanna Helyes, Balint Botz – Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, University of Pécs, Ungarn
  • Márta Balaskó, Erika Pétervári – Department of Pathophysiology and Gerontology, University of Pécs, Ungarn
  • Ülo Langel – Department of Neurochemistry, Universität Stockholm, Schweden
  • Elvan Djouma – School of Life Sciences, Department of Physiology, Anatomy and Microbiology, La Trobe University, Bundoora, Victoria, Australien
  • Roland Baron – Department of Oral Medicine, Infection and Immunity, Harvard School of Dental Medicine, Boston, MA, USA
  • Giuseppe Gasparre, Anna Maria Porcelli – University of Bologna, Italien
  • Markus Ralser – Charité Berlin, Deutschland
  • Heidi Hahn – Universität Göttingen, Deutschland

Preise

  • "Manfred Zimmerman Award 2011" des European Neuropeptide Club an Barbara Kofler
  • Internationaler Wissenschaftspreis 2011 der Stadt Salzburg an Barbara Kofler
  • Paracelsus Wissenschaftspreis 2012 Gold an Edith Müller und Franz Zimmermann
  • Paracelsus Wissenschaftspreis 2012 in Bronze an Barbara Holub und Sabine Ebner
  • Preis der Österreichischen Gesellschaft für Humangenetik 2012 an Edith Müller
  • Posterpreis der Österreichischen Gesellschaft für Kinder-und Jugendheilkunde 2012 an René Feichtinger
  • Paracelsus Wissenschaftspreis 2013 in Bronze an Barbara Holub und Sabine Ebner
  • Paracelsus Wissenschaftspreis 2015 in Bronze an Felix Locker
  • Paracelsus Wissenschaftspreis 2015 in Silber an Susanne Brunner
  • "Sanofi Aventis Preis 2015" an René Feichtinger
  • Paracelsus Wissenschaftspreis 2015 in Gold an Rene Feichtinger
  • "Clemens von Pirquet Preis" 2016 der Österreichischen Gesellschaft für Kinder-und Jugendheilkunde an Barbara Kofler
  • Paracelsus Wissenschaftspreis 2018 in Bronze an Sepideh Aminzadeh-Gohari
  • Paracelsus Wissenschaftspreis 2018 in Bronze an Andreas Koller
  • Paracelsus Wissenschaftspreis 2018 in Silber an Felix Locker

 

 

Team und Kontakt

a.o. Univ.-Prof. Mag. Dr. Barbara Kofler
Leader of the Research Program
Leitung des Forschungsprogramms für Rezeptorbiochemie und Tumorstoffwechsel

Tel.: +43 57255-26274
E-Mail: b.kofler@salk.at
Publikationen
Mag. Kerstin Graf
Forschungsprogramm für Rezeptorbiochemie und Tumorstoffwechsel
Projekt-und Labormanagement

Tel.: +43 57255-26280
E-Mail: k.graf@salk.at
Dr. Sepideh Aminzadeh Gohari, MSc
Forschungsprogramm für Rezeptorbiochemie und Tumorstoffwechsel
Post Doc

Tel.: +43 57255-26278
E-Mail: s.aminzadeh-gohari@salk.at
Susanne Brunner, MSc
Forschungsprogramm für Rezeptorbiochemie und Tumorstoffwechsel
Ph.D.-Studentin

Tel.: +43 57255-26277
E-Mail: su.brunner@salk.at
Luca Catalano, MSc
Forschungsprogramm für Rezeptorbiochemie und Tumorstoffwechsel
Ph.D.-Student

Tel.: +43 57255-26278
E-Mail: l.catalano@salk.at
Julia Leitner, BSc
Forschungsprogramm für Rezeptorbiochemie und Tumorstoffwechsel
Biomedizinische Analytikerin

Tel.: +43 57255-26277
E-Mail: jul.leitner@salk.at
Dipl.-Ing. Andrea Ramspacher, MSc
Forschungsprogramm für Rezeptorbiochemie und Tumorstoffwechsel
Ph.D.-Studentin

Tel.: +43 57255-26277
E-Mail: a.ramspacher@salk.at
Daniela Weber, MSc
Forschungsprogramm für Rezeptorbiochemie und Tumorstoffwechsel
Ph.D.-Studentin

Tel.: +43 57255-26278
E-Mail: d.weber@salk.at